中国仿制药大补课迎生死大考

   全面提高仿制药的质量是《国家药品安全“十二五”规划》（以下简称“规划”）的重要任务。近日，国家食品药品监督管理局（SFDA）宣布启动仿制药一致性评价工作，并给出了一个明确的时间表：在2015年前完成纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药的一致性评价，预计此次再评价涉及品种有500多种。SFDA还提出，对于未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。

　　这一举措一开始就迎来了一片叫好之声，上海药品检验所专家谢沐风指出，此举是从药品质量入手，可望能从根本上解决长期束缚制药行业的“多、小、散、乱”的“顽疾”。

　　然而碰头彩过后，中国医科院药物研究所副所长杜冠华冷静地指出，仿制药一致性评价工作，听起来很好，做起来难度其实非常大。

　　有专家指出，要避免像当年中药注射剂安全性再评价那样高标准严要求的开始，却雷声大雨点小的结局，在仿制药一致性评价工作开始的时候，先做好顶层设计，才是最关键的桥段。

　　合格的无效药

　　近些年，从SFDA公布的质量公告来看，我国药品抽验不合格率极低。按道理说，这应该说明我国药品的质量是有保证的。但业内人士却指出，我国已上市的部分仿制药质量与原研药疗效相比相差甚远，在临床上的表现更是差强人意，相当一部分属“安全、无效”和“安全、不怎么有效”。

　　杜冠华一语点破：这其中的主要原因是我国执行的质量标准拟定的较低，国内的制药企业几乎无需进行深入的研究既可达标。

　　杜冠华认为，现行的质量标准只是控制成分，控制含量，控制外观性状，这其实是追求末节而不是根本，只反映了药品的一个侧面，而真正的药品质量标准要做的是仿制药能够与原研药一样做到药效稳定、一致。而我国的仿制药，能做到化学等同已非易事，根本无从提起做到生物等同、安全等同、临床等同。

　　一直以来，业内普遍认为“我国部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。这一看法在进行了4年的“全国评价性抽验工作”中进行的“探索性研究”中已被证明。此次结果显示，部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，而这两项指标是反映药品等效的重要指标。研究人员仅在体外实验中就已发现，仿制药制剂的体外多条溶出曲线与原研品皆相差甚远。研究人员指出，如果体外溶出曲线都相差甚远，可以想见，这样的仿制药与原研药在体内生物利用度上的差距会有多大。

　　专家指出，我国对于药品质控指标的要求并不能完全揭示内在质量的差距。例如，在我国日前的评价体系中，溶出度试验仅是采用一个介质、一个时间点，一个限度来控制，与日美发达国家相比，显得简单也不尽完善。

　　一位在某药企从事仿制药物研发的研究人员告诉《医药经理人》，他在对原研药和国产首家或具有市场代表性仿制药的溶出（释放）曲线对比研究时发现，大部分国产的仿制药仅仅只有质量标准中规定的介质的曲线能与原研药达到一致，其他介质的f2值基本上达不到50（f2因子需大于50），特别是难溶性药物，相似因子值更低。

　　谢沐风指出，我国溶出度试验标准拟定的出发点大多是“为了让药品合格”，这与发达国家“通过拟定严格的溶出度质量标准，或者说拟定出能够真正反映药品内在优良品质的质量标准，来促使制药企业进行深入研究”的理念背道而驰。

　　药品有效性问题，是体现制药行业作为高科技行业的核心所在。谢沐风发现，《规划》中有55处提到了“标准”的字眼，他认为，唯有从质量标准入手才能彻底撬动药品品质提升的理念。因为“标准就是生产力”。

　　质量门槛虚设

　　目前，我国市场95%左右的药品均为仿制药，是名符其实的仿制药大国。SFDA发布的《2010年药品注册审批年度报告》显示，2010年，我国批准的仿制药为651件，占批准药品注册审请总数的73%。有专家指出，我国仿制药的申报和批准数量只能用“惊人”二字来形容，而其根本原因在于我国技术审评要求的技术门槛过低所致。拿最简单的样品数为例，药审部门要求药厂提供中试规模为一万片，而在日本，则需要十万片。

　　在我国，一个仿制药动辄就有几十家上百家生产。有业内专家戏称，如果一个产品有30家生产，那企业已无多少利润可言；若有50家生产，产品肯定被做烂了；到了100家，就只剩下价格肉搏了。而如能像日本和美国要求的那样，仿制起来会有相当的难度，也不会出现一个产品有数十家，甚至是数百家生产，陷入低水平重复、恶性竞争的窘境了。

　　专家指出，某些产品现行的质量标准和评价体系未能揭示出国内仿制药与进口原研药内在质量上的根本差异，有的产品的标准不能有效的控制质量，不能对违规投料，违反工艺生产或中成药违法添加化学药进行有效的控制。企业之所以敢牺牲质量，甚至不断压缩成本，最根本的原因也是因为“质量标准所设定的技术门槛太低、太宽泛”或是“评价体系制订得不完善、不科学”。因为在药检所检验都合格，因此，便无需精益求精、精耕细作，反之则敢大胆偷工减料、甚至弄虚作假了。

　　其实，我国仿制药水平参差不齐还有其历史原因的。在1996年之前，我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产，当时口服化学药品不需要要做生物等效性试验。2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点。

　　1996年之后，虽然很多药物是按照新药批准的，但其实这所谓的“新药”大多数是仿制国外的药物。这类品种都是按照法规做了一些“实验”，也未要求做生物等效性实验。而且监管部门往往同时会批准很多厂家生产。

　　2007年，我国修订《药品注册管理办法》，之后上市的仿制药，有些品种虽然完成了生物等效性研究，但由于当时对对照药的选择没有非常明确的规定，结果可能出现一种奇特的现象：一家仿制原研药，达到了90％的生物利用度，按照等效批准了，第二家仿制企业按照第一家做生物等效性实验，达到90％，虽然是等效了，但实际只相当于原研药80％的生物利用度。如此一家一家下去，结果生物利用度越仿制越低。

　　专家介绍说，在国外，尤其是发达国家，仿制药的管理是非常严格的，必须有专门部门对其进行统筹。仿制药从研发到上市，除了不必做动物实验与临床试验之外，无论是实验室条件、生产条件等都受到与品牌药同样严格规范。另外，为了证明仿制药的临床有效性和可接受性，必须单做生物等效性试验。

　　从事药品检验工作多年的谢沐风认为，由于技术门槛过低，我国仿制药制剂的质量水平不但比日本落后30年，比美国落后40年，甚至与近邻印度仿制药相比，也有10年的差距，而且这样的差距还在不断加大。

　　不能为评价而评价

　　《规划》中多处强调要“加强国家药品标准研究，重点加强安全性指标研究”和“坚持安全第一”的原则。有专家指出，其实仿制药迫在眉睫需解决的是有效性问题。应该将大政方针改为“重点加强安全性和有效性指标研究”和“坚持安全为核心、有效性为根本的原则”。

　　北京协和医院药剂科主任梅丹根据协和医院临床研究认为，我国仿制药在质控中存在以下几个问题：缺乏对已上市产品全面了解，质控研究比较盲目；未能结合处方工艺特点进行系统全面质控，只进行简单的质量标准方法验证和检验；仿制药与上市药的质量差异对比研究工作不深入；选择对照品较随意，某些对照品本身的安全性，有效性和质量可控性研究尚不充分；工艺放大研究不充分；质量标准的制订缺乏针对性，或安全性检查项目限度的依据不足。因此，一致性评价中如何找到同品种产品内在质量上的差异是亟待解决的问题。

　　据悉，国外一个成功的仿制药从研发到获批上市的流程平均也需要12～18个月的时间。在国内，则时间相对短一些，如果企业在前期基础、工艺等方面准备充分的话，大概1年时间就可以上市。目前，我国医药行业的仿制创新大多只是简单的把人家的产品拿来模仿生产，而缺乏对仿制品种的筛选和新剂型、新工艺的应用和开发，其仿制创新能力也有待于提高。

　　谢沐风指出，基于我国医药产业的技术能力和生产管理水平以及对仿制药的认知程度，不但仿制药的医药学研究基础比较薄弱，在原辅料来源的选择、原料晶型控制、处方及工艺参数的筛选、试验稳定性等方面的研究深度不够。加之，个别药品生产企业不严格执行GMP要求，在起始物料选择、生产过程以及终产品的控制上不够严格，导致我国的仿制药质量参差不齐，甚至一些企业的仿制药产品与原研药相比，质量和疗效得不到有效保障。

　　谢沐风介绍说，根据他对《日本药品品质再评价工程》的了解，我国仿制药一致性评价工作也必将是一个长期系统的工程，需要浩繁缜密、艰苦卓绝的大量工作，绝非一蹴而就、轻而易举能够完成，故国家执行者还需循序渐进、稳步推进，同时也给企业一个缓冲期，一个适应段，以达到科学和谐的发展。

　　杜冠华认为，国家启动仿制药一致性评价工作不能仅停留在一种愿望和理想状态，不能为了评价而评价，而是真正要求仿制药达到与被仿制药的“一致性”：不仅化学等效，而且生物等效，治疗等效，真正剔除“合格的无效药”。

　　他特别强调，仿制药的一致性和高质量不是检出来的，是通过研究生产出来的；质量标准不是仿出来的，是根据具体情况和控制疗效的目标通过研究确定的；提高质量水平不是提出要求就可以达到的，是鼓励企业经过认真研究提高技术能力和水平实现的。

　　据悉，SFDA对于达到一致性评价要求的品种，会在定价、医保、招标等方面给予一定的政策扶持；对达不到要求的品种，坚决予以淘汰，确保基本药物和临床常用药品的质量。这项工作将和新版药品GMP实施、新版药典实施等相结合，与“十二五”规划其他工作形成合力，促进医药产业结构调整，优化产品结构，进一步提高药品质量。

　　SFDA局长尹力已明确指出， 2013年年中和2015年年底，SFDA将牵头对规划执行情况进行中期评估和终期考核，评估和考核结果向国务院报告。

　　据悉，仿制药一致性评价工作已启动，即将组建“一致性评价办公室”、设置在中检院。

　　有研究人员笑言，如果评价完之后至少40%的药厂倒闭，才算是真正有效的评价。

　　据悉，美国FDA药品审评中心的仿制药办公室采用溶出曲线来评价药品内在质量，这也是日本实施至今的“药品品质再评价工程”的出发点。谢沐风建议我国对于仿制药的研发、审评以及内在质量的评价，也能从国家的层面参照以上两国的做法，采用溶出曲线的方式来评价，并同时提高溶出度试验标准、严格溶出度试验参数，从而切实有效地提高国产仿制药的品质，力争使其具有与进口原研药相同的生物等效性，并最终得以促进我国工业药剂学的发展，为国产仿制药打入国际市场奠定基础。

　　谢沐风认为，先知先觉的企业可以在国家具体举措出台、强制实施前率先行动起来，对本公司已上市产品开展与原研品的一致性评价工作，无论是在新药研发申报或是对已上市品种进行的二次开发，皆应尽可能在质量标准中，将以上涉及的关键性评价指标制订得更为科学严谨，一旦国家实施到该品种，便能经得起“大浪淘沙”，脱颖而出，也能在市场销售和学术推广上“做文章”。